Клеточная терапия — многообещающее и быстро развивающееся направление медицины, способное внести значительный вклад в терапию трудноизлечимых заболеваний.

Что такое клеточная терапия?

Клеточная терапия подразумевает перенос в организм новых клеток или клеток, модифицированных в условиях лаборатории, с целью приобретения ими необходимых характеристик, для предотвращения или лечения заболевания¹.

Введение модифицированных клеток позволяет^2-4:

• устранить клетки болезни или клетки с нарушенной функцией (дисфункциональные),
• восстановить или изменить функциональный статус клеток пациента посредством экспрессии факторов или прямого межклеточного взаимодействия, в том числе с помощью иммунных клеток.

Разработки в области клеточной терапии

Клеточная терапия играет ключевую роль в нашем стремлении исключить рак из числа смертельных заболеваний. Компания «АстраЗенека» развивает множество стратегий, направленных на повышение точности и эффективности противоопухолевой клеточной терапии, использование ее потенциальных преимуществ в лечении солидных опухолей и преодоление трудностей, связанных с доступностью терапии для всех, кто в ней нуждается.

Чтобы использовать возможности Т-клеточной терапии следующего поколения для помощи как можно большему количеству онкологических пациентов, мы фокусируемся на трех ключевых направлениях:

• Терапия T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T).
• Терапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими несколько Т-клеточных рецепторов, направленных против нескольких опухолевых антигенов (TCR-T).
• «Готовая к использованию» (не требующая длительной подготовки) клеточная терапия.

Мы стремимся быть на передовой науки и создаем лучшие в отрасли возможности посредством стратегических внутренних и внешних инвестиций. Это помогает нам использовать самые современные технологии редактирования генома и производства компонентов клеточной терапии, открывая новые пути создания более эффективных терапевтических Т-клеток.

Сегодняшнее развитие клеточной терапии и разработка будущих открытий в области противоопухолевой терапии

Мы живем в поразительную эпоху, когда ученые могут перепрограммировать собственные Т-клетки пациента — первую линию защиты иммунной системы — для создания «живых препаратов», нацеленных на конкретную опухоль⁵. С момента одобрения в 2017 году первых препаратов, известных как CAR-T-клеточная терапия, количество таких препаратов значительно выросло⁶. Сегодня эта терапия считается одним из очень немногих методов, способных вылечить определенные типы злокачественных опухолей⁵. В настоящее время CAR-T-клеточную терапию используют для лечения ряда гематологических опухолей, таких как лимфома и множественная миелома^5,6.

Однако существуют препятствия, мешающие широкому внедрению клеточной терапии в лечение рака:

• Ограниченная эффективность при солидных опухолях.
• Вопросы доступности.
• Трудности, связанные с масштабированием терапии на всех нуждающихся в ней пациентов.

Чтобы сделать клеточную терапию основой будущих схем противоопухолевой терапии, нам необходимо преодолеть эти препятствия, а для этого нужно выйти за рамки существующих сегодня возможностей.

Применение противоопухолевой клеточной терапии для лечения солидных опухолей

Создание лучших терапевтических Т-лимфоцитов: наша система DIAL

Независимо от того, насколько эффективна клеточная терапия, ее активность будет ограничена при отсутствии возможности проникать в определенную, таргетную, опухоль, аккумулироваться и находиться в ней в течение определенного времени. Хорошо известно, что защитное микроокружение (tumour micro-environment, ТМЕ) в солидных опухолях может препятствовать проникновению, функционированию и экспансии Т-клеточной терапии⁷.

Наша система DIAL, означающая «распределение, инфильтрацию, накопление и продолжительность функционирования» (Distribution, Infiltration, Accumulation, and Longevity), разработана для учета этих факторов, и в ней используются результаты, полученные в ходе доклинических исследований. Эта система создана для всестороннего понимания пути Т-клеток и содействия в разработке более эффективных методов противоопухолевой клеточной терапии⁸.

Армированные CAR-T-клетки: клеточная терапия, «оснащенная» для противостояния иммуносупрессивному микроокружению опухоли

Достижения в понимании особенностей функционирования иммунных клеток в условиях супрессивного микроокружения открывают новые возможности для манипулирования Т-клетками при помощи генетических изменений, обеспечивающие увеличение их активности и устойчивости с целью создания более длительного противоопухолевого иммунитета⁹.

Наши исследователи разрабатывают защитные молекулы, способные противостоять иммуносупрессии и предотвращать иммунное истощение. Используя многообещающие доклинические результаты блокирования активности TGFβ в TME¹⁰, мы разрабатываем препараты для CAR-T-клеточной терапии, нацеленные на трудно поддающиеся лечению солидные опухоли, включая рак желудка, рак предстательной железы и гепатоцеллюлярный рак, и отдельные из них разрабатываются в сотрудничестве с компанией AbelZeta в Китае¹¹. Мишенью ряда исследуемых препаратов являются опухолевые антигены, на которые никогда прежде не воздействовал ни один из исследуемых в рамках клинических исследований препаратов.

За пределами CAR-T-клеточной терапии — прицельное воздействие Т-клеточных рецепторов

В дополнение к нашим разработкам в области CAR-T-терапии мы расширили свою деятельность путем изучения терапии генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими Т-клеточные рецепторы (TCR-T). Это стало возможным благодаря приобретению компании Neogene Therapeutics. В то время как CAR-T-клетки нацелены на антигены, находящиеся на поверхности опухолевых клеток, TCR-T-клетки могут идентифицировать внутриклеточные белки, открывая новые возможности клеточной терапии¹². TCR-T-терапия может стать инновационным методом лечения солидных опухолей и уже изучается в рамках клинических исследований.

«Готовая» клеточная противоопухолевая терапия: решение проблем масштабирования и доступности

Современные подходы в онкологии преимущественно сосредоточены на аутологичных CAR-T-клетках. Данная технология подразумевает получение Т-лимфоцитов непосредственно от пациента и дальнейшую модификацию этих Т-клеток генетическими методами с целью придания им свойств распознавания определенных антигенов, специфичных для его злокачественной опухоли^5,13. Они могут быть высокоэффективными, но каждый продукт клеточной терапии создается для единственного пациента, из-за чего процесс становится сложным и трудоемким. Кроме того, потребность в высокотехнологичном оборудовании обусловливает возможность создания этих препаратов исключительно в специальных лечебных центрах в специализированных лечебных учреждениях.

Создание «готовых» к применению препаратов, не требующих забора Т-клеток у пациентов и длительного процесса модификации после, также известных как аллогенная противоопухолевая клеточная терапия (для создания продукта используются клетки здоровых доноров, а не конкретных пациентов), позволило бы преодолеть эти трудности¹⁴.

Существует острая необходимость в более масштабном производстве препаратов противоопухолевой клеточной терапии и повышении их доступности. Наше решение для достижения этой цели — разработать набор «готовых» к использованию препаратов.

Однако с аллогенной терапией связаны некоторые вызовы. Одним из них является профилактика реакции «трансплантат против хозяина», жизнеугрожающего состояния, при котором донорские Т-клетки атакуют неопухолевую ткань реципиента¹⁴. Несоответствие между клетками донора и иммунной системой реципиента также может привести к отторжению, из-за чего лечение будет неэффективным¹⁴. Компания «АстраЗенека» исследует новейшие способы инженерии донорских клеток для уменьшения этих иммунных реакций.

Расширение нашего опыта в области клеточной терапии за счет внутренних и внешних инноваций

Научные открытия и производственные возможности имеют решающее значение для преодоления трудностей, которые мешают широкому внедрению клеточных технологий в противоопухолевую терапию.

Наш собственный растущий опыт дополняется стратегическими инвестициями и сотрудничеством, включая недавнее приобретение компании Gracell Biotechnologies, которое расширит наши перспективы в области развития клеточной терапии в гематологии и позволит внедрить дифференцированные производственные технологии.

Благодаря партнерству с компанией Cellectis мы дополняем нашу практику использования метода CRISPR современной технологией редактирования TALEN, создавая набор опций для редактирования широкого спектра генов с большей точностью. Это может позволить нам создавать более эффективные терапевтические Т-клетки с улучшенной точностью воздействия и персистенцией в опухоли, а также решать проблемы отторжения аллогенной терапии организмом-хозяином.